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抗がん剤アカラブルチニブ

 

  1. アカラブルチニブバックグラウド
  2. アカラブルチニブレビュー
  3. アカラブルチニブ治療(用途)
  4. アカラブルチニブの作用機序
  5. アカラブルチニブの考えられる副作用は何ですか?
  6. アカラブルチニブVSイブルチニブ
  7. 研究:慢性リンパ性白血病(CLL)の治療に関するアカラブルチニブ

 

アカラブルチニブバックグラウド

現在まで、アカラブルチニブは、とりわけ、B-All、骨髄線維症、卵巣癌、多発性骨髄腫、およびホジキンリンパ腫の治療を研究する試験で使用されてきました。

31年2017月XNUMX日の時点で、FDAはアストラゼネカの経口投与されたカルクエンス(アカラブルチニブ)を承認しました。 このブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤は、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫の治療、および少なくともXNUMX回の前治療を受けたマントル細胞リンパ腫(MCL)の成人患者に適応されます。

またとして知られています ACP-196、アカラブルチニブは、イブルチニブよりも強力で選択的であるように合理的に設計されているため、第XNUMX世代のBTK阻害剤とも見なされます。理論的には、BTK以外のターゲットに対する傍観者効果が最小限に抑えられるため、副作用が少ないと予想されます。

それにもかかわらず、アカラブルチニブは、全体的な奏効率に基づいており、深刻な状態を治療する、および/および代理エンドポイントに基づいて満たされていない医療ニーズを満たす医薬品の早期承認を容易にするFDAの迅速承認経路の下で承認されました。 アカラブルチニブの現在受け入れられている適応症の継続的な承認は、その後、確認試験における臨床的利益の継続的な検証と説明を条件とする可能性があります。

さらに、FDAはこの薬に優先審査と画期的治療薬の指定を与えました。 また、希少疾病用医薬品の開発を支援および奨励するインセンティブを提供する希少疾病用医薬品の指定を受けました。 現在、アカラブルチニブ35の治療用途のより良い理解と拡大に関するさらなる研究に関して、40人以上の患者を対象とした2500か国で5以上の臨床試験が進行中または完了しています。

 

アカラブルチニブ レビュー

アカラブルチニブ(CAS:1420477-60-6)は、米国とカナダでCalquence®の商品名で販売されており、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の第2世代小分子阻害剤です。 経口投与すると、アカラブルチニブはBTKに結合し、BTKの活性を不可逆的に阻害し、B細胞の活性化とB細胞を介したシグナル伝達の両方を防ぎます。 この作用により、BTKを過剰発現する悪性B細胞の増殖が抑制されます。 BTKはB細胞シグナル伝達に必要であり、B細胞の成熟に重要な役割を果たし、CLL / SLLを含む多くのB細胞悪性腫瘍で過剰発現しています。 腫瘍細胞におけるBTKの発現は、増殖と生存の増加に関連しています。 第XNUMX世代のBTK阻害剤として、アカラブルチニブはBTKへの影響を最大化し、TEC(Tec Protein Tyrosine Kinase)、EGFR(上皮成長因子受容体)、ITK(interleukin-XNUMX誘導性T-細胞キナーゼ)。 第一世代のBTK阻害剤であるイブルチニブ(Imbruvica)はこの特異性を欠いており、その結果、副作用の発生率が高くなります。 CLL / SLLに加えて、アカラブルチニブはマントル細胞リンパ腫(MCL)に対して承認されています。 National Cancer Center Network(NCCN)ガイドラインでは、CLL / SLLの第一選択療法として、また再発または難治性(R / R)CLLでの使用に適した、オビニツズマブの有無にかかわらずアカラブルチニブがリストされています。

 

アカラブルチニブ 治療(用途)

アカラブルチニブは、少なくともXNUMXつの他の化学療法薬ですでに治療されているマントル細胞リンパ腫(MCL;免疫系の細胞で始まる急速に成長する癌)の人々を治療するために使用されます。

アカラブルチニブは、単独で、またはオビヌツズマブ(ガジバ)と併用して治療します 慢性リンパ性白血病 (CLL;白血球で始まるがんの一種)および小リンパ球性リンパ腫(SLL:の一種 それは白血球から始まります)。

アカラブルチニブは、キナーゼ阻害剤と呼ばれる薬のクラスに含まれています。 それは、癌細胞に増殖するように信号を送る異常なタンパク質の作用をブロックすることによって機能します。 これは、がん細胞の拡散を防ぐのに役立ちます。

 

アカラブルチニブ メカニズム Of Action

マントル細胞リンパ腫(MCL)は、予後不良のまれであるが攻撃的なタイプのB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)です。 その後、再発はMCL患者によく見られ、最終的には疾患の進行を表します。

リンパ腫は、免疫系のリンパ球が成長し、制御不能に増殖するときに発生します。 このような癌性リンパ球は、リンパ節、脾臓、骨髄、血液、その他の臓器を含む体の多くの部分に移動し、そこで増殖して腫瘍と呼ばれる塊を形成する可能性があります。 癌性リンパ腫に発展する可能性のある主な種類のリンパ球のXNUMXつは、体自身のBリンパ球(B細胞)です。

ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、B細胞抗原受容体およびサイトカイン受容体経路のシグナル伝達分子です。 このようなBTKシグナル伝達は、B細胞の増殖、輸送、走化性、および接着に必要な経路の活性化を引き起こします。

アカラブルチニブはBTKの小分子阻害剤です。 アカラブルチニブとその活性代謝物であるACP-5862は、BTK活性部位のシステイン残基(Cys481)と共有結合を形成するように作用し、BTK酵素活性を阻害します。その結果、アカラブルチニブはBTKを介した下流の活性化を阻害します。シグナル伝達タンパク質CD86およびCD69は、最終的に悪性B細胞の増殖と生存を阻害します。

イブルチニブは通常、ファーストインクラスのBTK阻害剤として認識されていますが、アカラブルチニブは、主に、はるかに高いIC50を持ちながら、BTKの標的活性のより高い選択性と阻害を示すため、または実質的に阻害がないため、第2世代のBTK阻害剤と見なされます。 ITK、EGFR、ERBB4、ERBB3、JAK1、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、およびYESXNUMXのキナーゼ活性。

事実上、アカラブルチニブはイブルチニブよりも強力で選択的であるように合理的に設計されましたが、理論的には、薬剤のオフターゲット効果が最小限に抑えられているため、副作用が少なくなっています。

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アカラブルチニブの考えられる副作用は何ですか?

アカラブルチニブは、次のような深刻な副作用を引き起こす可能性があります。

重篤な感染症は、アカラブルチニブによる治療中に発生する可能性があり、死に至る可能性があります。 感染症にかかるリスクが高い場合は、医療提供者が特定の薬を処方することがあります。 発熱、悪寒、インフルエンザのような症状など、感染の兆候や症状がある場合は、すぐに医療提供者に伝えてください。

出血の問題(出血)は、アカラブルチニブによる治療中に発生する可能性があり、深刻な場合があり、死に至る可能性があります。 抗凝血薬も服用していると、出血のリスクが高まる可能性があります。 便または黒い便(タールのように見える)の血液、ピンクまたは茶色の尿、予期しない出血または重度の出血、または制御できない、血液を吐く、またはそれを吐くなど、出血の兆候または症状がある場合は、医療提供者に伝えてくださいコーヒーかす、血や血の塊の咳、めまい、脱力感、混乱、会話の変化、長時間続く頭痛、またはあざや赤または紫の皮膚の跡のように見えます

血球数の減少。 血球数の減少(白血球、血小板、赤血球)はアカラブルチニブによく見られますが、重症になることもあります。 医療提供者は、アカラブルチニブによる治療中に定期的に血球数をチェックするために血液検査を行う必要があります。

二次原発がん。 皮膚や他の臓器の癌を含む、新しい癌がアカラブルチニブによる治療中に人々に起こった。 あなたの医療提供者は、アカラブルチニブによる治療中に皮膚がんについてあなたをチェックします。 あなたが日光の下で外にいるときは日焼け止めを使用してください。

アカラブルチニブで治療された人々では、心調律の問題(心房細動と心房粗動)が発生しています。 次の兆候または症状のいずれかがある場合は、医療提供者に伝えてください:速いまたは不規則な心拍、めまい、失神、胸部不快感、または息切れ

アカラブルチニブの最も一般的な副作用には、頭痛、下痢、筋肉や関節の痛み、上気道感染症、あざなどがあります。

これらは、アカラブルチニブの考えられるすべての副作用ではありません。 副作用についての医学的アドバイスについては医師に連絡してください。 あなたは1-800-FDA-1088でFDAに副作用を報告するかもしれません。

 

アカラブルチニブ

 

 

アカラブルチニブVS イブチニブ

BTKはB細胞受容体シグナル伝達経路において重要な役割を果たします。 アカラブルチニブはBTKに不可逆的に結合し、その活性を阻害します。 この薬は、治療を制限する毒性のいくつかを軽減するために、潜在的により選択的なBTK阻害剤として設計されました。 イブルチニブ。 ブラウン博士によると、「アカラブルチニブは、併存症、特に心臓の問題を抱える人々に最適なBTK阻害剤です。」

有効性データは、アカラブルチニブとイブルチニブの間で類似しているように見えますが、フォローアップはイブルチニブでより長くなります、とブラウン博士は続けました。 したがって、薬の主な違いは、それらの副作用プロファイルにあります。 イブルチニブは、高齢の患者では忍容性が低い傾向があり、高率の心房細動と高血圧に関連しています。 「アカラブルチニブは(イブルチニブよりも)忍容性がはるかに高いので、特に年配の患者に優先的に使用します」と彼女は述べた。

2019年90月に付与されたCLLでの薬剤の承認は、未治療のCLL患者を対象としたELEVATE-TN試験と再発または難治性CLL患者を対象としたASCEND試験の中間分析の安全性と有効性のデータに基づいています。両方の試験で、アカラブルチニブ標準治療と比較して優れた無増悪生存期間と良好な忍容性プロファイルを示しました。 ELEVATE-TN試験では、具体的には、アカラブルチニブをオビヌツズマブと併用し、単剤療法として、疾患の進行または死亡のリスクをそれぞれ80%およびXNUMX%減少させました。

ウィラメットバレーの研究責任者であるジェフ・シャーマン医学博士は、次のように述べています。 プレスリリースで、米国腫瘍学ネットワークの血液学研究の医学部長であり、ELEVATE-TN試験の筆頭著者である研究所。 「[アカラブルチニブ]を一般的に使用される治療レジメンと比較したELEVATE-TNおよびASCEND試験では、[アカラブルチニブ]は、その好ましい忍容性と安全性プロファイルを維持しながら、複数の設定にわたる患者の無増悪生存期間の臨床的に意味のある改善を示しました。」

 

研究: アカラブルチニブ 治療について 慢性リンパ性白血病(CLL)  

(1) 慢性リンパ性白血病(CLL)

慢性リンパ性白血病 (CLL)、最も一般的な成人白血病は、CD5とCD23を共発現する単形性の小さな成熟B細胞で構成されるクローン性新生物です。 近年、CLLの治療状況は劇的に変化しています。 イブルチニブなどのB細胞抗原受容体(BCR)経路のタンパク質を標的とする薬剤は、高リスク疾患の患者を含め、無増悪生存期間と全生存期間の改善を示しています。 これらの薬剤はCLL患者の治療パラダイムに革命をもたらしましたが、イブルチニブによる治療曝露と強度は、副作用プロファイルと治療関連の毒性のために制限される可能性があります。 第XNUMX世代でより選択的なブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤であるアカラブルチニブは、イブルチニブのオフターゲット効果に続発すると仮定されるイブルチニブ関連の有害事象を最小限に抑えながら、有効性を最大化するために開発されました。 このレビューでは、CLLにおけるアカラブルチニブの有効性と毒性プロファイルを実証した開発、前臨床評価、および主要な臨床試験を要約します。

 

(2) CLLにおけるアカラブルチニブの前臨床試験

いくつかの前臨床試験は、BTK阻害に対するアカラブルチニブの有効性を示しました。 ヒト全血でテストした場合、アカラブルチニブはイブルチニブと比較して同等のBTK阻害を示しました。 イブルチニブは、アカラブルチニブと比較してCLL細胞のアポトーシスの増加を引き起こすことが見出されました。これは、イブルチニブのオフターゲット効果によって説明できます。 アカラブルチニブは、おそらくイブルチニブと比較してその選択性のために、健康なT細胞への影響が少なかった。

アカラブルチニブの抗腫瘍効果は、1つのマウスCLLモデルで評価されました:TCL81養子移入モデルと異種移植ヒトCLLモデル。 アカラブルチニブはBCRシグナル伝達を阻害することが実証され、アカラブルチニブによる治療は、未治療のマウスと比較して生存率の有意な増加と関連していました(中央値59日対0.02日、p = XNUMX)。 アカラブルチニブはまた、脾臓の増殖細胞と総腫瘍量の有意な減少を引き起こしました。

アカラブルチニブと抗CD20モノクローナル抗体との相互作用も評価されています。 イブルチニブは、抗CD20抗体の作用機序のいくつかを妨害し、抗体依存性細胞細胞毒性および食作用を特異的に阻害し、抗腫瘍効果を低下させる可能性があります。Golayetalは、抗体依存性細胞細胞毒性および食作用に対するアカラブルチニブの効果を評価しました。アカラブルチニブと抗CD20モノクローナル抗体の組み合わせはinvivoモデルでは研究されていませんが、いくつかのフェーズ2およびフェーズ抗CD3モノクローナル抗体と組み合わせたアカラブルチニブの有効性を実証する20つの研究が進行中または完了しています。

他のアカラブルチニブの組み合わせは、invitroおよびinvivoモデルの両方で研究されています。 アカラブルチニブは、マウスCLLモデルでPI3Kdelta阻害剤(ACP-319)と組み合わされ、単剤療法と比較して、腫瘍増殖、NF-KBシグナル伝達、およびBCL-xLとMCL-1の発現の大幅な減少を示しました。CLL患者から得られた血液サンプル臨床試験に登録されていない患者は、アカラブルチニブとベネトクラクスで治療されました。この組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較してアポトーシスが増加していることが示され、イブルチニブとベネトクラクスで見られたものと同様の相乗関係が示唆されました。 その後のインビボ実験は、いずれかの薬物単独と比較して、アカラブルチニブおよびベネトクラクスの両方で処置されたマウスにおける延長された生存を示した。

 

(3) 結論

要約すると、記載された研究は、アカラブルチニブが、未治療および再発性難治性の両方のCLLの治療において有意な有効性を有することを示しています。 有効性がイブルチニブと同等かそれより優れているかは不明であり、これらの薬剤をさらに比較するための研究が進行中です。 出血や心房細動イベントなどの古典的なBTK関連の毒性は比較的まれなイベントですが、 アカラブルチニブ 独自のAEプロファイル、特に頭痛があり、注意深い監視と管理の専門知識が必要です。 アカラブルチニブとの併用を評価する進行中の研究からのデータは、CLLの管理におけるその役割をさらに定義するのに役立ちます。 最後に、FDAの承認を得て、アカラブルチニブの実際の経験は、毒性プロファイルをさらに定義するのに役立ちます。

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参照

【1] 米国食品医薬品局。 プロジェクトオルビス:FDAはCLLおよびSLLのアカラブルチニブを承認しています。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-authorized-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sllで入手できます。 29年2020月XNUMX日にアクセス。

【2] Sharman JP、Banerji V、Fogliatto LM、他ELEVATE-TN:治療歴のない慢性リンパ性白血病患者を対象とした、アカラブルチニブとオビヌツズマブの併用または単独とオビヌツズマブとクロラムブシルの併用療法の第3相試験。 Blood 2019; 134(suppl 1):31。

【3] アストラゼネカのプレスリリース。 慢性リンパ性白血病の成人患者に対して米国で承認されたカルクエンス。 https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-authorized-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.htmlで入手できます。 29年2020月XNUMX日にアクセス。

【4] Goede V、Fischer K、Busch R、他CLLおよび共存状態の患者におけるオビヌツズマブとクロラムブシルの併用。 N Engl JMed。 2014; 370(12):1101–1110。 doi:10.1056 / NEJMoa1313984。

【5] Parikh SA、Muchtar E、Laplant B、他。 慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)の初期段階の高リスク患者の治療において、オビヌツズマブの有無にかかわらずアカラブルチニブを比較する無作為化第2相試験。 血液。 2019; 134(Supplement_1):4306。 doi:10.1182 / blood-2019-123824。

【6] Covey T、Gulranjani M、Cheung J、他第1/2相ACE-CL-001試験における慢性リンパ性白血病(CLL)の再発/難治性および治療歴のない患者におけるアカラブルチニブの薬力学的評価。 血液。 2017; 130(Supplement1):1741。 doi:10.1182 /blood.V130.Suppl_1.1741.1741。

【7] バードJC、ブラウンJR、オブライエンS他以前に治療された慢性リンパ性白血病におけるイブルチニブとオファツムマブの比較。 N Engl JMed。 2014; 371(3):213–223。 doi:10.1056 / NEJMoa1400376。

【8] Woyach JA、Bojnik E、RuppertASなど。 ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の機能は、慢性リンパ性白血病(CLL)の発症と拡大に重要です。 血液。 2014; 123(8):1207–1213。 doi:10.1182 / blood-2013-07-515361。

【9] Chiorazzi N、Rai KR、FerrariniM。慢性リンパ性白血病。 N Engl JMed。 2005; 352(8):804–815。 doi:10.1056 / NEJMra041720。

【10] Barr PM、Robak T、Owen C、他。 慢性リンパ性白血病の高齢患者における一次イブルチニブ治療の持続的な有効性と詳細な臨床フォローアップ:RESONATE-3による第2相の延長結果。 Haematologica。 2018; 103(9):1502–1510。 doi:10.3324 /haematol.2018.192328。

【11] Herman SEM、Montraveta A、Niemann CU、他。 ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤ACP-196は、慢性リンパ性白血病の2015つのマウスモデルで臨床活性を示します。 血液。 126; 23(2920):10.1182。 doi:126.23.2920.2920 /blood.VXNUMX。

 

 

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