FDA承認レゴラフェニブ治療結腸直腸癌丨GIST丨HCC
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レゴラフェニブ

 

  1. レゴラフェニブとは何ですか?
  2. レゴラフェニブがFDAによって承認されているのはなぜですか?
  3. レゴラフェニブはどのように機能しますか?
  4. レゴラフェニブメインは何に使用されますか?
  5. レゴラフェニブのどのような利点が研究で示されていますか?
  6. レゴラフェニブはどのようなリスク/副作用をもたらす可能性がありますか?
  7. レゴラフェニブを保存および/または廃棄するにはどうすればよいですか?
  8. レゴラフェニブの今後の方向性
  9. 結論

 

何ですか レゴラフェニブ?

とりわけStivargaのブランド名で販売されているレゴラフェニブ(CAS:755037-03-7)は経口剤です マルチキナーゼ阻害剤 血管新生、間質および発癌性受容体チロシンキナーゼ(RTK)を標的とするバイエルによって開発されました。 レゴラフェニブは、その二重標的化VEGFR2-TIE2チロシンキナーゼ阻害により、抗血管新生活性を示します。 2009年以降、複数の腫瘍タイプの潜在的な治療選択肢として研究されました。2015年までに、進行がんに対する米国の承認がXNUMXつありました。

 

レゴラフェニブはなぜですか 承認されました FDAによる

  欧州医薬品庁 レゴラフェニブの利点はそのリスクよりも大きいと判断し、EUでの使用を承認することを推奨しました。 委員会は、結腸直腸癌では、患者の生存期間を延長するという点での利益は中程度であるが、他に治療の選択肢が残っていない患者のリスクを上回っていると考えた。 しかし、副作用を考えると、CHMPは、スティバルガに反応する可能性が高い患者のサブグループを特定する方法を見つけることが重要であると考えました。

GISTとHCCに関して、委員会は、以前の治療にもかかわらず疾患が悪化した患者の見通しは悪いことに留意した。 スティバルガは、これらの患者の病気の悪化を遅らせることが示されていました。 HCCの患者にとって、これは患者の生存期間の改善につながりました。 Stivargaの副作用は管理可能です。

 

どのように レゴラフェニブ 作業? 

レゴラフェニブは、正常な細胞機能や、発癌、腫瘍血管新生、腫瘍微小環境の維持などの病理学的プロセスに関与する、複数の膜結合型および細胞内キナーゼの小分子阻害剤です。 インビトロ生化学的または細胞アッセイにおいて、レゴラフェニブまたはその主要なヒト活性代謝物M-2およびM-5は、RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、臨床的に達成されたレゴラフェニブの濃度でのDDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、およびAbl。 インビボモデルにおいて、レゴラフェニブは、ラット腫瘍モデルにおいて抗血管新生活性を示し、腫瘍増殖の阻害、ならびにヒト結腸直腸癌を含むいくつかのマウス異種移植モデルにおいて抗転移活性を示した。

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何ですか レゴラフェニブ 主な用途は?

レゴラフェニブは、有効成分を含む抗がん剤です レゴラフェニブ 粉。 それは以下の癌を治療するためにそれ自体で使用されます:

①体の他の部分に拡がっている結腸直腸がん(腸と直腸のがん)。

②消化管間質腫瘍(GIST、胃腸のがん)が拡がっている、または外科的に切除できない。

③肝細胞がん(HCC、肝臓がん)。

レゴラフェニブは、他の利用可能な治療法ですでに治療されている、または投与できない患者に使用されます。 結腸直腸癌の場合、これらにはフルオロピリミジンと呼ばれる薬に基づく化学療法や他の治療法が含まれます 抗VEGFおよび抗EGFR療法として知られている薬。 GISTの患者はイマチニブとスニチニブによる治療を試みるべきであり、HCCの患者はレゴラフェニブによる治療を開始する前にソラフェニブを試みるべきでした。

 

レゴラフェニブ

 

のメリット レゴラフェニブ 研究で示されていますか?

 結腸直腸癌

標準治療後に進行した転移性結腸直腸癌の患者760人を対象とした主な研究では、レゴラフェニブをプラセボ(ダミー治療)と比較し、有効性の主な尺度は全生存期間(患者の生存期間)でした。 すべての患者はまた、鎮痛剤や感染症の治療を含む支持療法を受けました。 この研究は、レゴラフェニブが生存率を改善し、治療を受けた患者がプラセボを投与された患者の6.4か月と比較して、平均5か月生存することを示しました。

 

 要旨(進行した消化管間質腫瘍)

別の主な研究では、レゴラフェニブが、拡散した、または手術不能であり、最善の支持療法も受けたGIST患者199人を対象にプラセボと比較されました。 支持療法には、鎮痛剤、抗生物質、輸血など、患者を助けるが治療せずに行う治療が含まれていました。 。 この研究は、支持療法を受けたレゴラフェニブが、患者が病気を悪化させることなく生存期間を延長するのに効果的であることを示しました。 レゴラフェニブで治療された患者は、プラセボと支持療法を受けた患者の4.8か月と比較して、病気が悪化することなく平均0.9か月生存しました。

 

 HCC(進行性肝細胞癌)

ソラフェニブによる治療後に悪化したHCC患者573人を対象とした主な研究では、 レゴラフェニブ プラセボと比較され、有効性の主な尺度は全生存期間でした。 すべての患者はまた、支持療法を受けました。 この研究は、プラセボを投与された患者の10.6ヶ月と比較して、レゴラフェニブで治療された患者が平均7.8ヶ月生存することで、スティバルガが患者の全体的な生存期間を延長したことを示しました。

 

リスク/副作用は何をしますか レゴラフェニブ 持ってきてもいいですか?

I感染症。 レゴラフェニブは、特に尿路、鼻、喉、肺の感染症のリスクを高める可能性があります。 レゴラフェニブは、粘膜、皮膚、または体の真菌感染症のリスクを高める可能性があります。 発熱、粘液(痰)産生の増加の有無にかかわらず重度の咳、重度の喉の痛み、息切れ、排尿時の灼熱感または痛み、異常な膣分泌物または刺激、発赤、腫れまたは痛みがある場合は、すぐに医療提供者に伝えてください体のどの部分でも

Sエベレ出血。 レゴラフェニブは出血を引き起こす可能性があり、深刻な場合があり、時には死に至ることもあります。 レゴラフェニブの服用中に出血の兆候があるかどうかを医療提供者に伝えてください。たとえば、吐血、または嘔吐物がコーヒーかす、ピンクまたは茶色の尿、赤または黒(タールのように見える)の便のように見える場合、血または血餅の咳、通常より重い月経出血、異常な膣出血、頻繁に発生する鼻血、あざ、および立ちくらみ。

A 胃や腸の壁が裂ける(腸の穿孔)。 レゴラフェニブは胃や腸壁に裂傷を引き起こす可能性があり、深刻な場合があり、時には死に至ることもあります。 胃の部分(腹部)の激しい痛みや腫れ、発熱、悪寒、吐き気、嘔吐、脱水症状に気付いた場合は、すぐに医療提供者に連絡してください。

A 手足の皮膚反応や重度の皮膚発疹と呼ばれる皮膚の問題。 手足の皮膚反応は一般的であり、時には重度になることもあります。 手のひらや足の裏に発赤、痛み、水ぶくれ、出血、腫れ、または重度の発疹が出た場合は、すぐに医療提供者に伝えてください。

H血圧を測定します。 レゴラフェニブを開始してから最初の6週間は、毎週血圧をチェックする必要があります。 レゴラフェニブを服用している間は、血圧を定期的にチェックし、高血圧を治療する必要があります。 ひどい頭痛、立ちくらみ、または視力の変化がある場合は、医療提供者に伝えてください。

D心臓への血流の増加と心臓発作。 胸の痛み、息切れ、めまい、失神したい場合は、緊急の助けを借りてください。

A 可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)と呼ばれる状態。 激しい頭痛、発作、混乱、視力の変化、または思考の問題が発生した場合は、すぐに医療提供者に連絡してください

R創傷治癒の問題の問題。 レゴラフェニブ治療中に創傷が適切に治癒しない場合があります。 レゴラフェニブによる治療を開始する前または治療中に手術を受ける予定があるかどうかを医療提供者に伝えてください。

▪計画された手術の少なくとも2週間前にレゴラフェニブの服用を中止する必要があります。

▪医療提供者は、手術後にレゴラフェニブの服用を再開できる時期をお知らせする必要があります。

レゴラフェニブの最も一般的な副作用には、胃の領域(腹部)を含む痛みが含まれます。 疲労感、脱力感、倦怠感; 下痢(頻繁または緩い排便); 食欲不振; 感染; 声の変化または嗄声; 特定の肝機能検査の増加; 熱; 口、喉、胃、腸の内壁の腫れ、痛み、発赤(粘膜炎); と減量。

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レゴラフェニブを保存および/または廃棄するにはどうすればよいですか?

♦タブレットは元の容器に室温で保管してください。 キャップをしっかりと閉じてください。 防湿キューブやパケットを取り出さないでください。

♦ボトルを開けてから7週間後に使用されなかった部品は廃棄してください。

♦乾燥した場所に保管してください。 トイレに保管しないでください。

♦すべての薬を安全な場所に保管してください。 すべての薬を子供やペットの手の届かないところに保管してください。

♦未使用または期限切れの薬を捨てます。 指示がない限り、トイレを流したり、排水溝に流したりしないでください。 薬を捨てる最良の方法について質問がある場合は、薬剤師に確認してください。 お住まいの地域で麻薬回収プログラムがあるかもしれません。

 

レゴラフェニブ

 

今後の方向性 of レゴラフェニブ

承認から3年後、レゴラフェニブは臨床的取り扱いが限られた薬剤のままです。 結腸直腸癌、GISTおよびHCCでの承認された使用は、進行した転移性疾患のみです。 高コストと相まって、現在、患者にとっての臨床的利益はほとんどありません。 さらに、それを新しい治療選択肢として定義するために、個別の試験が実施されています。 この薬の将来の方向性には、骨肉腫の管理が含まれます。 フランスでの最近のプラセボ対照二重盲検試験では、すべての治療ラインに失敗した転移性骨肉腫の患者で、無増悪生存期間がXNUMX倍に増加することが示されています。 説得力のあることに、これらの新しいデータは、現在承認されているすべての使用法と同様に、最後の手段として進行性転移性疾患に対する利点を示しています。

最近のデータは、REGONIVO試験で示されているように、レゴラフェニブと免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果の可能性を示唆しています。進行胃がんまたは結腸直腸がんの患者を対象に、レゴラフェニブとそのニボルマブとの併用を比較した第Ib相試験では、38%の客観的奏効率が示されました。 (胃がんで44%、結腸直腸がんで36%)および併用群の許容可能な副作用プロファイル。 この興味深い利点は、レゴラフェニブによる腫瘍関連マクロファージの減少、ニボルマブに対する腫瘍の感受性の増加に起因する可能性があります。 現在、REGONIVOの第II相試験が進行中であり、まもなくこの仮説を裏付ける可能性があります。 さらに、後の第II相臨床試験では、進行性および再発性神経膠芽腫においてレゴラフェニブがロムスチンよりも優れていることが示されました。イタリアでのREGOMA試験では、全生存期間の有意な改善が示されました(ハザード比0.50; 95%信頼区間0.33–0.75;ロムスチン療法と比較したログランクp = 0.0009)。

REVERSE試験は、転移性結腸直腸癌の治療においてレゴラフェニブとセツキシマブを使用して実施されました。 この癌の治療におけるそのような薬物の使用の順序で得られた結果は、理想的な順序は、現在使用されている標準プロトコルとは異なり、レゴラフェニブの最初の投与とそれに続くセツキシマブであることを示唆している。 結果は、患者の全生存期間の改善を示し、その利益は、主に、XNUMX番目の治療としてのレゴラフェニブよりもセツキシマブのより大きな活性によって促進されるようでした。

統合 レゴラフェニブの試験 胃癌の単剤療法は、この薬の忍容性が高く、プラセボを投与された患者と比較して患者の生活の質に損傷がなく、毒性によるこれらのパラメーターに過度の悪影響を及ぼさないようであることが示されました。 研究プロジェクトでは、ベースラインレベルの痛み、食欲、便秘、および身体機能が生存の重要な予後因子であることが判明したことを強調しました。また、この試験は、レゴラフェニブが主要な無増悪生存期間のエンドポイントでかなりの活性を示したことを示しました。さらに、フェーズII REDOS試験は2015年から2018年に実施され、著者らは、特に転移性結腸直腸癌の患者において、レゴラフェニブの用量漸増戦略が、標準的なレゴラフェニブ投与戦略である160mg /日の代替として達成可能であることを示しました。 用量漸増で治療された患者は、進行後治療の頻度が高く、数値的に全生存期間が長いこともわかった。

結腸直腸癌の治療に使用された場合のレゴラフェニブの忍容性に関しては、高齢患者集団の忍容性に関するデータが限られており、最小限の生存利益と毒性プロファイルを考慮して決定を下す必要があります。 HCC治療におけるこの薬剤を考慮して、研究プロジェクトは、許容可能な耐性プロファイルがあり、レゴラフェニブが生存の利益を提供することを強調しています。 GIST治療、何人かの著者は、レゴラフェニブは予期せぬ毒性がなく、忍容性が高いと述べています。

どの患者がこの薬から最も恩恵を受けることができるかを決定するために、さらなる研究が必要です。 2019年現在、進行中の試験では、レゴラフェニブが骨肉腫、脂肪肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫などの軟部肉腫の転帰を改善できるかどうかをテストしています。

 

結論

5年間の承認と有望な薬力学にもかかわらず、レゴラフェニブは、さまざまな種類の固形腫瘍に対して、限られた、しかし統計的に有意な利益を示しています。 ラベルの付いた適応症には、結腸直腸がん、GIST、HCCが含まれます。 高度な第II相試験では、胃がん、膠芽腫、骨肉腫の生存率が大幅に改善されていることが示されています。これは、ラベル付きの適応症に将来含まれる可能性があることを示しています。

免疫チェックポイント阻害剤との併用療法は、第I相試験で有益であることが実証されており、第II相試験が実施されています。 現在、レゴラフェニブは他の癌についても調査されています。 多くの個々の副作用は、治療によるより良い結果のマーカーとして使用できます。 それらの中で、手足症候群と甲状腺機能低下症は、生存率の改善に最も関連しています。 要約すると、研究によると、レゴラフェニブはさまざまな固形腫瘍において許容できる耐性で生存率を大幅に改善できることが示されています。

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