クルクミン誘導体J-147治療AD、アンチエイジング、うつ病性障害（MDD）

J-147レビュー

クルクミンはポリフェノールであり、ターメリックとジンジャーの有効成分です。クルクミンは多くの病気の治療に多くの効果が証明されていますが、血液脳関門（BB）を通過する能力が低いため、明確な制限があります。

基本的に、J147（CAS：1146963-51-0）は、強力な神経原性および神経保護薬であるクルクミンおよびシクロヘキシル-ビスフェノールA（CBA）誘導体です。 これは、加齢に伴う神経変性状態の治療に使用するために開発されました。 J147はBBBを通過して脳に侵入し（強力）、神経幹細胞の産生を誘導します。

アルツハイマー病に承認されている現在の薬とは異なり、J147はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤でもホスホジエステラーゼ阻害剤でもありませんが、短期間の治療で認知力を高めます。

この投稿では、クルクミン誘導体J147がアルツハイマー病（AD）、大うつ病性障害（MDD）、アンチエイジングをどのように治療するかについて説明します。

内容は次のとおりです。

1. J-147ワーク（メカニズム）の詳細
2. J-147のクイックビューの利点
3. J-147アルツハイマー病（AD）の治療
4. J-147老化問題の治療
5. J-147大うつ病性障害（MDD）の治療
6. J-147に関するその他の調査
7. J-147パウダーの購入場所

J-147ワーク（メカニズム）の詳細

2018年まで、細胞に対するJ-147の影響は、ソーク研究所の神経生物学者がパズルを解読するまで謎のままでした。 薬はATP合成酵素に結合することによって機能します。 このミトコンドリアタンパク質は、細胞エネルギーの生成を調節し、老化プロセスを制御します。人間のシステムにJ-147サプリメントが存在すると、ミトコンドリアの機能不全やATPの過剰産生に起因する加齢に伴う毒性が防止されます。

J-147の作用機序は、NGFやBDNFを含むさまざまな神経伝達物質のレベルも増強します。 その上、それはアルツハイマー病と認知症の患者の間で常に高いベータアミロイドレベルに作用します。 J-147の効果には、アルツハイマー病の進行を遅らせること、記憶障害を防ぐこと、神経細胞の産生を増強することが含まれます。

J-147のクイックビューの利点

❶ミトコンドリアの機能と寿命を改善します

❷アルツハイマー病の予防

❸メモリを改善します

❹脳を成長させる

❺ニューロンを保護します

❻糖尿病を改善する可能性があります

❼痛みと神経障害と戦う

❽不安を改善する可能性があります

J-147トリート アルツハイマー病（AD）

J-147およびAD：背景 

現在、神経変性疾患の主要な創薬パラダイムは、単一の疾患特異的標的に対する高親和性リガンドに基づいています。 アルツハイマー病（AD）の場合、焦点は家族性アルツハイマー病の病理を媒介するアミロイドベータペプチド（Ass）です。 ただし、年齢がADの最大の危険因子であることを考えると、アミロイド代謝だけでなく、加齢に伴う病状の複数の細胞培養モデルでの有効性に基づく代替の創薬スキームを検討しました。 このアプローチを使用して、正常なげっ歯類の記憶を促進し、トランスジェニックADマウスモデルにおけるシナプスタンパク質の喪失と認知機能低下を防ぐ、非常に強力で経口活性のある神経栄養分子を特定しました。

J 147およびAD：マウスの実験的導出分析

はじめに： 長年の研究にもかかわらず、致命的な加齢に伴う神経変性疾患であるアルツハイマー病（AD）の疾患修飾薬はありません。 ADのげっ歯類モデルにおける潜在的な治療法のスクリーニングは、一般に、病状が現れる前に化合物を試験することに依存しており、それにより、疾患の修正ではなく疾患の予防をモデル化しています。 さらに、スクリーニングへのこのアプローチは、動物モデルで有益であると特定された化合物を臨床試験で疾患修飾化合物に翻訳できないことを説明できるAD患者の臨床症状を反映していません。 明らかに、ADの前臨床薬物スクリーニングへのより良いアプローチが必要です。

方法： 臨床設定をより正確に反映するために、病理学がすでに進行している疾患の段階でのADマウスの治療を含む代替のスクリーニング戦略を使用しました。 老化した（20ヶ月齢）トランスジェニックADマウス（APP / swePS1DeltaE9）には、J147と呼ばれる非常に強力で経口活性のある記憶増強および神経栄養分子が与えられました。 認知行動アッセイ、組織学、ELISA、およびウエスタンブロッティングを使用して、記憶、アミロイド代謝、および神経保護経路に対するJ147の効果をアッセイしました。 J147は、C57Bl / 6Jマウスの記憶障害のスコポラミン誘発モデルでも調査され、ドネペジルと比較されました。 J147の薬理学と安全性に関する詳細も含まれています。

結果： ここに提示されたデータは、J147が病気の後期に投与されたときに認知障害を救う能力を持っていることを示しています。 老化したADマウスの記憶を改善するJ147の能力は、神経栄養因子NGF（神経成長因子）とBDNF（脳由来神経栄養因子）、および学習と記憶に重要ないくつかのBDNF応答性タンパク質の誘導と相関しています。 スコポラミンモデルにおけるJ147とドネペジルの比較は、両方の化合物が短期記憶の救済において同等である一方で、J147は空間記憶の救済において優れており、XNUMXつの組み合わせが文脈記憶と手がかり記憶に最もよく機能することを示しました。

AD用のJ-147に関する結論

J147は、非常に強力で、動物実験で安全で、経口的に活性のある刺激的な新しい化合物です。 J147は、即時に提供する能力があるため、潜在的なAD治療薬です。 認知の利点、また、これらの研究で実証されているように、症候性動物の病気の進行を停止させ、おそらく逆転させる可能性もあります。

J-147老化問題の治療

J-147および 抗老化： バックグラウンド 

J147で治療されたマウスは、より良い記憶と認知、脳内のより健康な血管、その他の改善された生理学的特徴を持っていました…

「当初、推進力は、アルツハイマー病の99％に類似した新しい動物モデルでこの薬をテストすることでした」と、ソーク研究所のDavidSchubert教授の細胞神経生物学研究所のメンバーであるAntonioCurraisは述べています。 「私たちは、この種のことが見られるとは予測していませんでした。 アンチエイジングの 効果はありますが、J147は、多くの生理学的パラメータに基づいて、古いマウスを若いように見せました。」 「過去20年間に開発されたほとんどの薬は、脳内のアミロイド斑沈着物（病気の特徴）を標的としていますが、クリニックで効果的であることが証明されたものはありません」とシューベルトは言います。

数年前、シューベルトと彼の同僚は、新しい角度から病気の治療に取り組み始めました。 研究室は、アミロイドを標的にするのではなく、この病気の主要な危険因子である老年期に焦点を当てることに決めました。 彼らは、老化に伴う脳毒性に対する細胞ベースのスクリーニングを使用して、J147を合成しました。

以前、チームは、J147が、最も一般的に使用されるマウスモデルであるアルツハイマー病の遺伝型のバージョンを持つマウスの記憶喪失とアルツハイマー病を予防し、さらには逆転させることができることを発見しました。 しかし、この形態の病気はアルツハイマー病の約1％にすぎません。 他のすべての人にとって、老年期が主要な危険因子である、とシューベルトは言います。 チームは、急速に老化し、加齢に伴う人間の障害により近い認知症のバージョンを経験するマウスの品種に対する薬剤候補の影響を調査したいと考えていました。

J-147とアンチエイジング：マウスの実験的導出分析

この最新の研究では、研究者は包括的な一連のアッセイを使用して、脳内のすべての遺伝子の発現、および急速に老化するマウスの500つのグループの脳と血液の代謝に関与する147を超える小分子を測定しました。 急速に老化するマウスのXNUMXつのグループには、若いXNUMXセット、古いXNUMXセット、古いが老化するにつれてJXNUMXを与えられたXNUMXセットが含まれていました。

J147を投与された古いマウスは、記憶やその他の認知テストでより良いパフォーマンスを示し、より頑強な運動運動も示しました。 J147で治療されたマウスは、脳内のアルツハイマー病の病理学的兆候も少なかった。 重要なことに、147つのグループのマウスで収集された大量のデータのために、JXNUMXを与えられた老齢マウスの遺伝子発現と代謝の多くの側面が若い動物のものと非常に類似していることを示すことができました。 これらには、エネルギー代謝の増加、脳の炎症の減少、脳内の酸化脂肪酸のレベルの低下のマーカーが含まれていました。

もう一つの注目すべき効果は、J147が老齢マウスの脳の微小血管からの血液の漏出を防いだことでした。 「損傷した血管は一般的に老化の一般的な特徴であり、アルツハイマー病では、それはしばしばはるかに悪化します」とCurraisは言います。

老化問題に対するJ-147の結論

J147を与えられたマウスは、エネルギー代謝を増加させ、脳の炎症を減少させました。研究者は、J147と呼ばれるアルツハイマー病との闘いを目的とした実験薬候補が多くの予期しないものを持っていることを発見しました アンチエイジング効果 動物インチ

ソーク研究所のチームは、アルツハイマー病の研究では通常使用されない老化のマウスモデルで薬剤候補がうまく機能することを示しました。 これらのマウスをJ147で治療すると、記憶力と認知力が向上し、脳内の血管が健康になり、その他の生理学的特徴が改善されました。

J-147大うつ病性障害（MDD）の治療

J-147およびMDD：背景

大鬱病性障害 （MDD）は、モノアミン神経伝達物質の欠乏、特に5-HT（5-ヒドロキシトリプタミン、セロトニン）とその受容体の異常に関連する重度の精神障害です。 私たちの以前の研究は、小説による急性治療を示唆しました クルクミン誘導体J147 マウスの海馬で脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを増加させることにより、抗うつ薬のような効果を示しました。 本研究は、以前の発見を拡張し、オスのICRマウスにおける147日間のJ3の亜急性治療の抗うつ薬のような効果と、5-HT1Aおよび5-HT1B受容体と下流のcAMP-BDNFシグナル伝達との関連の可能性を調査しました。

J-147およびMDD：マウスの実験的導出分析

メソッド： 147、1、および3 mg / kgの用量のJ9（強制経口投与による）を3日間投与し、強制水泳および尾懸垂試験（FSTおよびTST）での不動防止時間を記録しました。 放射性リガンド結合アッセイを使用して、147-HT5Aおよび1-HT5B受容体に対するJ1の親和性を決定した。 さらに、5-HT1Aまたは5-HT1Bアゴニストまたはそのアンタゴニストを使用して、どの5-HT受容体サブタイプがJ147の抗うつ薬様効果に関与しているかを決定しました。 作用機序を決定するために、cAMP、PKA、pCREB、BDNFなどの下流のシグナル伝達分子も測定されました。

結果について 結果は、J147の亜急性治療が、用量依存的にFSTとTSTの両方で不動時間を著しく減少させたことを示した。 J147は、マウスの皮質組織から調製された5-HT1A受容体に対して、in vitroで高い親和性を示し、5-HT1B受容体では効力が低かった。 J147のこれらの効果は、5-HT1A拮抗薬NAD-299による前処理によってブロックされ、5-HT1A作動薬8-OH-DPATによって増強されました。 ただし、5-HT1B受容体拮抗薬NAS-181は、うつ病のような行動に対するJ147の効果をそれほど変化させませんでした。 さらに、NAD-299による前処理は、海馬におけるcAMP、PKA、pCREB、およびBDNF発現のJ147誘発性増加をブロックし、8-OH-DPATはこれらのタンパク質の発現に対するJ147の効果を増強しました。

大うつ病性障害（MDD）に対するJ-147の結論

結果は、J147が薬剤耐性を誘発することなく3日間の治療期間中に急速な抗うつ薬のような効果を誘発することを示唆しています。 これらの効果は、5-HT1A依存性のcAMP / PKA / pCREB ​​/ BDNFシグナル伝達によって媒介される可能性があります。

J-147に関するその他の調査

※T-006：J-147の改良型代替品の作り方

※J147は天然化合物クルクミン由来のフェニルヒドラジドです。

※J147の半減期は、脳で2.5時間、血漿で1.5時間、ヒトミクロソームで4.5分、マウスミクロソームで4分未満です。

※J147による慢性経口治療は、進行性糖尿病による大きな有髄線維伝導速度の低下から坐骨神経を保護し、J147の単回投与は確立された触覚誘発性異痛症を急速かつ一時的に逆転させました。

※J147処理はBACEをダウンレギュレートし、APPを増加させます（不適切なAPP切断は最終的にAβを生じさせます）。

※老化の状況で以前に研究されたタンパク質であるJ1の高親和性分子標的としてのATPシンターゼ（ATP5A）のミトコンドリアα-F147サブユニットは、ATP5aに対して用量依存的な阻害を示します。

※J147はアシルカルニチンのレベルを回復させ、ミトコンドリアのダイナミクスにプラスの効果があることを示唆しています。

※NMDA受容体では、 Tシャツ006 過剰なCa2 +流入を抑制します。

※T-006は、MAPK / ERK経路の阻害とPI3-K / Akt経路の回復の両方を通じて、このシステムにおいて保護的な役割を果たします。

※3j（ジシアノビニル置換J147アナログ）などの他の誘導体は、β-アミロイドペプチドのオリゴマー化やフィブリル化を抑制し、β-アミロイドによる細胞毒性から神経細胞を保護します。

J-147パウダーはどこで購入できますか？

この向知性薬の合法性は依然として論争の骨ですが、それはあなたが合法的な製品を取得することを妨げることはありません。 結局のところ、J-147アルツハイマー病の臨床試験は進行中です。 さまざまな販売者間でJ-147の価格を比較する特権を取得すると、オンラインストアでパウダーを購入できます。 ただし、独立した実験室でのテストを行っている有効なサプライヤーから買い物をするようにしてください。

欲しいなら 販売J-147、私たちの店でチェックしてください。 品質管理下にある多数の向知性薬を供給しています。 あなたの精神的目標に応じて、まとめて購入するか、単一の購入をすることができます。 J-147の価格は、大量に購入した場合にのみ適用されます。

参照

【1] 以前のM、etal。 神経栄養化合物J147は、高齢のアルツハイマー病マウスの認知障害を逆転させます。 アルツハイマー病ResTher。 2013年14月5日; 3（25）：XNUMX。

【2] Chen Q、etal。 認知増強とアルツハイマー病のための新しい向知性薬。 PLoSOne。 2011; 6（12）：e27865。

【3] Currais A、Goldberg J、Farrokhi C、Chang M、Prior M、Dargusch R、Daugherty D、Armando A、Quehenberger O、Maher P、Schubert D：加齢と認知症の関係を理解するための包括的なマルチオミクスアプローチ。 老化（ニューヨーク州アルバニー）。 2015年7月; 11（937）：55-10.18632。 土井：100838 /aging.26564964。 [PubMed：XNUMX]

【4] Daugherty DJ、Marquez A、Calcutt NA、Schubert D：糖尿病性ニューロパチーの治療のための新しいクルクミン誘導体。 神経薬理学。 2018年129月; 26：35-10.1016。 土井：2017.11.007 /j.neuropharm.2017。 Epub 6 29122628月XNUMX日。[PubMed：XNUMX]

【5] J.ゴールドバーグ、A。カライス、M。プライア、W。フィッシャー、C。チルタ、E。ラトリフ、D。ドーハティ、R。ダーグッシュ、K。フィンリー、PBエスパルザモルト、JMクエズバ、P。マーハー、M。ペトラスチェック、D。シューベルト

【6] ソロモンB（2008年15月）。 「アルツハイマー病治療のための新しい治療ツールとしての繊維状バクテリオファージ」。 アルツハイマー病ジャーナル。 2（193）：8–18953108。 PMIDXNUMX。

【7] 王Mらアルツハイマー病の画像化のための新しい潜在的なPET剤である[11C] J147の最初の合成。 Bioorg Med ChemLett。 2013年15月23日; 2（524）：7-XNUMX。

【8] 以前のM、etal。 アルツハイマー病の創薬の代替として神経原性の可能性を選択する。 アルツハイマー病。 2016年12月; 6（678）：86-XNUMX。