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ゲフィチニブ

  1. ゲフィチニブの概要
  2. ゲフィチニブの作用機序
  3. 世界でのゲフィチニブの使用
  4. ゲフィチニブの副作用
  5. ゲフィチニブストレージ
  6. より多くの研究:「肺がんキラー」ゲフィチニブ

 

ゲフィチニブ 概要

ゲフィチニブはキナーゼ阻害剤です。ゲフィチニブの化学名は4-キナゾリナミンN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6- [3-(4-モルホリニル)プロポキシ]です。ゲフィチニブの分子式はC22H24ClFN4O3です。 、446.9ダルトンの相対分子量で、白色の粉末です。 ゲフィチニブは遊離塩基です。 分子のpKaは5.4と7.2です。 ゲフィチニブは、pH 1でやや溶けにくいと定義できますが、pH 7を超えるとほとんど溶けず、pH4とpH6の間で溶解度が急激に低下します。非水溶媒では、ゲフィチニブは氷河酢酸とジメチルスルホキシドに溶けやすく、溶けます。ピリジンに溶けにくく、テトラヒドロフランにやや溶けにくく、メタノール、エタノール(99.5%)、酢酸エチル、プロパン-2-オール、アセトニトリルに溶けにくい。

ゲフィチニブ錠は、250mgの茶色のフィルムコーティング錠として入手可能です。 ゲフィチニブ 粉、経口投与用。 IRESSA錠の錠剤コアの不活性成分は、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムです。 タブレットコーティングは、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール300、二酸化チタン、赤い酸化鉄、黄色の酸化鉄で構成されています。

 

技術情報:

お名前 ゲフィチニブ
正式名 N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
CAS番号 184475-35-2
同義語 ZD 1839
分子式 C22H24ClFN4O3
式量 446.9
お肌にいいもの ≥98%で
製剤 結晶性固体
DMF:20 mg / ml
DMSO:20 mg / ml
DMSO:PBS(pH7.2)(1:1):0.5 mg / ml
エタノール:0.3mg / ml
SMILES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
InChiコード InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
InChiキー XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
ストレージ -20°C

 

ゲフィチニブは、特定の種類の腫瘍を持つ人々の体の他の部分に広がった非小細胞肺がんの治療に使用されます。 ゲフィチニブは、キナーゼ阻害剤と呼ばれる薬のクラスに属しています。 それは助けるために必要とされるかもしれない特定の自然に発生する物質の作用をブロックすることによって機能します 細胞は増殖します。

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ゲフィチニブ 作用機序

ゲフィチニブは、酵素のアデノシン三リン酸(ATP)結合部位に結合する上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼの阻害剤です。 EGFRは、肺や乳房などの特定のヒト癌細胞で過剰発現していることがよく示されています 癌細胞。 過剰発現は、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードの活性化を促進し、その後、癌細胞の生存率を高め、細胞増殖を制御できなくなります。 ゲフィチニブは、Her1またはErbB-1とも呼ばれるEGFRチロシンキナーゼの最初の選択的阻害剤です。 EGFRチロシンキナーゼを阻害することにより、下流のシグナル伝達カスケードも阻害され、悪性細胞の増殖が阻害されます。

 

ゲフィチニブ 世界で使用

ゲフィチニブは現在64カ国以上で販売されています。 ゲフィチニブは2002年XNUMX月から日本で承認・販売され、初の輸入国となりました。

  FDA承認のゲフィチニブ 2003年XNUMX月に非小細胞肺癌(NSCLC)に対して、プラチナベースとドセタキセルの両方の化学療法が失敗した後の局所進行または転移性NSCLC患者の治療のための単剤療法として、第XNUMX選択療法として承認されました。

2005年XNUMX月、FDAは、寿命を延ばしたという証拠がないため、新しい患者への使用の承認を取り下げました。

ヨーロッパでは、ゲフィチニブは2009年以降、EGFR変異を有する患者のすべての治療ラインで高度なNSCLCに適応されています。 このラベルは、ゲフィチニブが無増悪生存期間とそのような変異を有する患者のプラチナダブレットレジームを大幅に改善する一次治療として実証された後に付与されました。 IPASSは、この患者集団におけるゲフィチニブの優位性を確認したXNUMXつの第III相試験の最初のものです。

ゲフィチニブが現在販売されている他のほとんどの国では、少なくとも2012つの以前の化学療法レジメンを受けた進行NSCLCの患者に承認されています。 しかし、EGFR変異を有する患者の第一選択治療としてのラベルを拡大する申請は、最新の科学的証拠に基づいて現在進行中です。[要出典] 4年13月現在、ニュージーランドはゲフィチニブをナイーブな局所進行性または転移性の切除不能なNSCLCに対するEGFR変異。 これは、最初の2015か月の期間と、進行がない場合は更新のために公的資金で賄われています。XNUMX年XNUMX月XNUMX日、FDAはNSCLCの第一選択治療としてゲフィチニブを承認しました。

ゲフィチニブ

の副作用 ゲフィチニブ

ゲフィチニブの副作用について覚えておくべき重要なこと:

♦ほとんどの人は、記載されているすべての副作用を経験しているわけではありません。

♦副作用は、多くの場合、その発症と期間の観点から予測可能です。

♦副作用はほとんどの場合可逆的であり、治療が完了すると消えます。

♦副作用を最小限に抑える、または防ぐのに役立つ多くのオプションがあります。

♦副作用の存在または重症度と薬の有効性との間に関係はありません。

 

以下の副作用は、ゲフィチニブを服用している患者によく見られます(30%以上で発生)。

♦下痢

♦皮膚反応(発疹、にきび)

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これらの副作用は、ゲフィチニブを投与されている患者のあまり一般的ではない副作用(約10〜29%で発生)です。

♦吐き気

♦嘔吐

♦かゆみ

♦食欲不振

♦目の炎症

 

間質性肺疾患(肺炎、または感染のない肺の炎症)の重篤な副作用のまれなケース(約1%)。 この副作用が発生したとき、咳や入院を必要とする微熱を伴う呼吸困難を伴うことがよくありました。 症例の1/3が死亡に至りました。 ゲフィチニブの服用中に突然の息切れ、咳、発熱が発生した場合は、かかりつけの医療専門家に連絡してください。

肝機能検査(トランスアミナーゼ、ビリルビン、およびアルカリホスファターゼ)の上昇は、ゲフィチニブで治療された患者で観察されています。 これらの上昇は、肝毒性の兆候を伴わなかった。 ただし、ゲフィチニブを服用している間、医療専門家は定期的に血液検査をチェックして肝機能を監視する場合があります。

すべての副作用が上にリストされているわけではありません。 まれなもの(患者の10%未満で発生)はここにリストされていません。 ただし、異常な症状が発生した場合は、常に医療提供者に通知する必要があります。

 

Gエフィチニブ ストレージ

ゲフィチニブは入った容器に入れ、しっかりと閉じ、子供の手の届かないところに保管してください。 室温で、過度の熱や湿気を避けて保管してください(バスルームではありません)。

不要なゲフィチニブは、ペット、子供、その他の人々がそれらを消費できないように、特別な方法で処分する必要があります。 ただし、このゲフィチニブをトイレに流してはいけません。 代わりに、ゲフィチニブを処分する最良の方法は、薬の回収プログラムを介することです。 地域の回収プログラムについては、薬剤師に相談するか、地元のゴミ/リサイクル部門に問い合わせてください。 を参照してください FDAの医薬品の安全な処分のウェブサイト 回収プログラムにアクセスできない場合の詳細については。

毎週の丸薬や点眼剤、クリーム剤、パッチ剤、吸入剤などの容器は小児に耐性がなく、小児は容易に開封することができるので、すべての医薬品を視界から遠ざけて子供の手の届かないところに保管することが重要です。 幼児を中毒から守るためには、常に安全キャップをロックし、すぐに薬を安全な場所に置いてください。

ゲフィチニブ

より多くの研究:「肺がんキラー」ゲフィチニブ

ゲフィチニブは、ATP結合部位を競合的に遮断することにより、上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する新しい標的療法です。 前臨床試験では、ゲフィチニブは、いくつかの肺がん細胞株や異種移植片を含む多くの腫瘍モデルで強力な活性を示しています。 前治療された非小細胞肺癌を対象とした1つの大規模ランダム化第II相試験(IDEAL2およびIDEAL20)は、10次治療患者で6%、8つ以上の化学療法レジメンで前治療された患者で約1%に近い奏効率を報告しました。 これら2つの研究の生存期間中央値は1000〜XNUMXか月に近づきました。 一次治療として、ゲフィチニブはXNUMXつの大規模なランダム化試験(INTACTXNUMXおよびINTACTXNUMX)でXNUMXつの異なる化学療法レジメンと組み合わせて評価されています。 両方の研究は、各研究でXNUMX人を超える患者の総患者発生で生存率の改善を示すことができませんでした。 他のエンドポイント(例えば、進行までの時間と奏効率)もゲフィチニブの追加によって改善されませんでした。 化学療法または化学放射線療法を受けた患者の維持におけるゲフィチニブの可能な役割を評価するために、追加の研究が示されています。 一次単剤療法としてゲフィチニブを調査する研究も必要です。

非小細胞の患者の大多数 肺癌 (NSCLC)は、最終的に転移性疾患または局所療法のみに適応できず、全身療法の潜在的な候補となる疾患を発症します。 化学療法は進行性疾患の患者の生存率を改善することができますが、その利点は最良の支持療法よりもわずか2か月程度であり、これにはかなりの副作用が伴います。 少なくとも化学療法と同じくらい活性があるが、より忍容性の高い新しい薬剤を探すことが最も重要です。 に存在する選択されたターゲットに対して特異的に作用する多数の新規薬剤 上皮成長因子受容体(EGFR)などの細胞は、高度なNSCLCでテストされています。 これまでのところ、主に進行したNSCLCの患者が評価されてきましたが、標的となる遺伝的異常のいくつかがすでに存在する初期の疾患設定でこれらの薬剤のいくつかを調査する十分な根拠があります。

EGFRは、NSCLCを含むさまざまな固形腫瘍で高度に発現しています。 EGFRは、ほとんど(〜80%)の肺扁平上皮癌、およびすべての肺腺癌と大細胞癌の約半分で高度に発現しています。 癌細胞におけるEGFRの活性化は、腫瘍細胞の増殖、血管新生、浸潤、および転移に関与するプロセスを促進し、アポトーシスを阻害することが示されています。 EGFR(erbB1またはHER1)は、erbB受容体ファミリーのメンバーであり、erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、およびerbB4(HER4)も含まれます。 これは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を有する細胞内シグナル伝達ドメインから構成される膜貫通糖タンパク質です。 上皮成長因子などの生理学的リガンドの結合後、EGFRは別のEGFRモノマーまたはerbBファミリーの別のメンバーのいずれかと二量体化します。 これは、チロシンキナーゼの活性化、チロシンの自己リン酸化、およびシグナル伝達カスケードの開始につながり、最終的には細胞増殖などのさまざまな下流応答をもたらします。 さらに、腫瘍におけるEGFR発現は、治療に対する反応不良、細胞毒性薬剤耐性の発生、疾患の進行、および生存率の低下と関連しています。 腫瘍細胞の増殖に関与している可能性のあるEGFRシグナル伝達の増加の他のメカニズムには、細胞外リガンドのレベルの増加、EGFRのヘテロ二量体化、およびEGFR変異が含まれます。 腫瘍における変異EGFRの最も一般的な形態はEGFRvIIIであり、これはNSCLC症例の最大39%に見られます。 EGFRvIIIは、細胞外結合ドメインのアミノ酸6から273までの欠失変異を持ち、細胞外リガンド結合とは独立した構成的チロシンキナーゼ活性を示します。

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参照

【1] Rukazenkov Y、Speake G、Marshall G、他上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤:類似しているが異なる? 抗がん剤2009; 20:856–866。

【2] ウッドバーンJR上皮成長因子受容体と癌治療におけるその阻害。 Pharmacol Ther 1999; 82:241〜250。

【3] 非小細胞肺がん共同グループ。 非小細胞肺癌の化学療法:52件のランダム化臨床試験からの個々の患者に関する最新データを使用したメタアナリシス。 BMJ 1995; 311:899–909。

【4] Douillard JY、Kim ES、Hirsh V、他プラチナベースの化学療法で前治療された局所進行性または転移性非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ(IRESSA)とドセタキセルの比較:無作為化非盲検第III相試験(INTEREST)。 J胸部Oncol2007; 2:PRS-02–

【5] 福岡M、呉Y、トンプラサートS他進行性非小細胞肺癌(NSCLC)の臨床的に選択された患者(pts)におけるゲフィチニブ(G)とカルボプラチン/パクリタキセル(C / P)の第III相ランダム化非盲検一次試験からのバイオマーカー分析アジア(IPASS)。 J Clin Oncol 2009; 27補足15:8006–。

【6] ゲフィチニブによる肺がんの個別治療に向けたReckMAの主要なステップ:IPASS試験以降。 Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10:955–965。

【7] バーカー、AJ ZD1839(IRESSA)の同定につながる研究:癌の治療を標的とした経口的に活性な選択的上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤。 Bioorg。 Med。 化学。 レット。 11、1911–1914(2001)。

【8] Wakeling、AE etal。 ZD1839(イレッサ):癌治療の可能性がある表皮成長因子シグナル伝達の経口活性阻害剤。 CancerRes。 62、5749–5754(2002)。

【9] Yarden、Y。&Sliwkowski、MXErbBシグナリングネットワークのもつれを解きます。 ネイチャー牧師モル。 CellBiol。 2、127–137(2001)。

【10] セルソシモ、RJ肺がん:レビュー。 午前J.ヘルスシステム。 製薬。 59、611–642(2002)。

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